阿侖膦酸鈉腸溶片 - 西藥

阿仑膦酸钠肠溶片，西药名。为抗骨质疏松药。用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症，以预防髋部和脊柱骨折（椎骨压缩性骨折）或用于治疗男性骨质疏松症以增加骨量或用于治疗绝经后妇女糖皮质激素引起的骨质疏松症。

成分

本品主要成份為阿侖膦酸鈉。

性狀

本品為腸溶包衣片，除去包衣後顯白色或類白色。

適應症

本品：1、適用於治療絕經後婦女的骨質疏鬆症，以預防髖部和脊柱骨折（椎骨壓縮性骨折）。2、適用於治療男性骨質疏鬆症以增加骨量。3、10mg規格適用於治療絕經後婦女糖皮質激素引起的骨質疏鬆症。這部分患者已使用糖皮質激素劑量等效於每天7.5mg或更大劑量的強的松，且已出現低骨密度情況。患者在接受糖皮質激素治療的同時必須補充適量的鈣和維生素D。

規格

按C₄H₁₃NO₇P₂計（1）10mg；（2）70mg。

用法用量

1、本品必須在每天第一次進食、喝飲料或應用其它藥物治療之前的至少半小時。用白水送服，因為其它飲料（包括礦泉水）、食物和一些藥物有可能會降低本品的吸收。2、本品為腸溶片，理論上可能會降低食道的不良反應，但為確保安全。推薦以下服藥方法：為儘快將藥物送至胃部，降低對食道的刺激，本品應在清晨用一滿杯白水送服，並且在服藥後至少30分鐘之內和當天第一次進食前，病人應避免躺臥。本品不應在就寢時和清早起床前服用，否則會增加發生食道不良反應的危險。如食物中攝入不足，所有骨質疏鬆患者都應補充鈣和維生素D。3、老年患者或伴有輕至中度腎功能不全的患者（肌酐清除率35-60ml/min）不需要調整劑量。因缺乏相關用藥經驗，對於更嚴重的腎功能不全患者（肌酐清除率5ml/min），不推薦使用本品。4、絕經後婦女骨質疏鬆症的治療：推薦劑量為：每週1次，1次1片70mg；或每天1次，1次1片10mg。5、治療男性骨質疏鬆症以增加骨量：推薦劑量為：每天1次，1次1片10mg。作為一種選擇，每週1次，1次1片70mg也可以考慮。6、治療未使用雌激素的絕佳後婦女糖皮質激素引起的骨質疏鬆症：推薦劑量為：每天1次，1次1片10mg。

臨床應用及指南

楊雨平，林東源，葉健波，林華徵透過阿侖膦酸鈉腸溶片配合PTH治療骨質疏鬆症療效及對其骨代謝的影響分析得出結論阿侖膦酸鈉腸溶片配合PTH治療骨質疏鬆症療效顯著,能明顯改善骨代謝各項指標，值得應用和推廣。（中國實用醫藥,2017,12(33):109-110）

不良反應

據國外文獻報道：1、臨床研究：在臨床研究中，阿侖膦酸唑鈉一般耐受性良好。在一些長達5年的研究中，不良反應通常是輕微的，一般不需要停止藥物治療。治療絕經後婦女骨質疏鬆症：兩個大型、實際上設計完全相同為期三年、安慰劑對照、雙盲、多中心研究中，每天應用阿侖膦酸鈉10mg，結果顯示其總的安全性情況與安慰劑組相似。研究者所報告的在≥1%的每天接受阿侖膦酸鈉10mg的病人中，所發生的可能、很可能或一定和藥物相關且發生率高於安慰劑的上消化道不良反應包括：腹痛、消化不良、食管潰瘍、吞嚥困難和腹脹。皮疹和紅斑很少發生。另外，研究者所報告的在≥1%的每天接受阿侖膦酸鈉10mg治療的病人，發生的可能、很可能或一定與藥物相關的，而且發生率高於安慰劑組不良反應有：肌肉骨骼疼痛、便秘、腹瀉、脹氣、頭痛。2、治療男性骨質疏鬆症：在一項為期兩年的雙盲、安慰劑對照、多中心的臨床研究中，146名每日服用阿侖膦酸鈉10mg的男性患者的安全性資料與絕經婦女的一致。3、產品上市後經驗：（1）全身反應：過敏反應包括蕁麻疹和罕見的血管性水腫。同其他二膦酸鹽一樣，在開始服用阿侖膦酸鈉時，會發生一過性的急性期反應（肌痛、不適和罕見發燒）。在存在誘因條件時，會發生罕見的低鈣血癥。（2）胃腸道反應：噁心、嘔吐、食管炎、食道糜爛、食道潰瘍、罕見食管狹窄或穿孔、口咽潰瘍，罕見胃和十二指腸潰瘍。某些較為嚴重並伴有併發症，儘管它們與藥物的因果關係尚未確定。在拔牙和/或區域性感染癒合延遲時，會發生罕見的下頜部骨壞死。（3）肌肉骨骼：骨、關節、和/或肌肉疼痛，罕見嚴重和/或致殘情況。（4）面板：皮疹、瘙癢。罕見的嚴重面板反應，包括Stevens-Johnson綜合症和毒性表皮壞死鬆懈。（5）特殊感覺：罕見眼色素層淡，罕見虹膜炎或虹膜外表層炎。4、實驗室結果：在雙盲、多中心、安慰劑對照的臨床研究中，阿侖膦酸鈉組分別有18%和10%的病人發生無症狀性、輕微且短暫的血清鈣和血清磷的下降，安慰劑組中分別有12%和3%。但是血清鈣＜8.0mg/dl（2.0mmol/L）和血清磷≤2.0mg/dL（0.65mmol/L）的發生率，兩組情況相似。

禁忌

1、導致食管排空延遲的食管異常，例如食管狹窄或馳緩不能。2、不能站立或坐直至少30分鐘者。3、對本產品任何成份過敏者。4、低鈣血癥。

注意事項

1、和其他二膦酸鹽一樣，阿侖膦酸鈉可能對上消化道粘膜產生區域性刺激。2、在服用阿侖膦酸鈉的病人中。已報告的食管不良反應有食管炎、食管潰瘍和食管糜爛，罕有食管狹窄或穿孔報告。其中有些病例，因這些不良反應嚴重而需要住院治療。因此，醫生應該警惕可能發生食管反應的任何症狀和體徵，應指導病人如果出現吞嚥困難、吞嚥痛、胸骨後疼痛或新發胃灼熱或胃灼熱加重，停用本品並就醫。3、本品為腸溶片，理論上可能會降低食道的不良反應，但為確保安全，仍需注意以下問題：在服用本品後俯臥、和/或不用一滿杯水送服藥、和/或出現提示食管刺激症狀後仍繼續服藥的病人，發生嚴重食管不良反應可能性較大。為了便於將本品送至胃部從而降低對食管的刺激，應指導病人用一滿杯水吞服藥物，並且在至少30分鐘內及在當天第一次進食之前不要躺臥。因此，提供病人詳盡的用藥指導，讓其充分理解是很重要的。4、臨床試驗中未觀察到胃和十二指腸潰瘍危險性的增加，仍有少量的報告伴有併發症。5、因為阿侖膦酸對上消化道粘膜有刺激性作用並有可能加重潛在的疾病。故應慎用於患有活動性上消化道疾病如吞嚥困難、食管疾病、胃炎、十二指腸炎、潰瘍或最近有胃腸道病史（近1年內），如消化道潰瘍或活動性胃腸道出血或消化道手術的病人。6、本品應整片吞服，病人不應咀嚼或吮吸藥片，以防口咽部潰瘍。應該特別指出病人在就寢前或清早起床前不要服用本品。應該告訴病人，若不遵醫囑就可能增加出現食管問題的危險性。應該告訴病人，如果發生食管疾病的症狀，應停用本品請醫生診斷。7、應當告訴每週服用一次一片70mg的病人，如果漏服了一次每週劑量，應該在記起後的早晨服用一次。不可以在同一天服用兩次，而應按其最初選擇的日期計劃，仍然每週服用一次。肌酐清除率＜35ml/min的病人，不推薦用應用本品。8、除雌激素缺乏和老齡之外，造成骨質疏鬆的原因還應考慮糖皮質激素的使用。9、在使用本品治療前，必須先糾正低鈣血癥。

藥物相互作用

1、如果同時服用鈣補充製劑、抗酸藥物和其它口服藥物可能會干擾該品吸收。因此，病人在服用該品以後，必須等待至少半小時後，才可服用其它藥物。2、預計無其它具有臨床意義的藥物相互作用。3、兩項為期一或兩年的臨床研究對絕經後骨質疏鬆婦女同時應用激素替代治療。與單獨應用相比，聯合應用激素替代治療和本品能更多地增加骨量，更多地降低骨轉換。在這些研究中，聯合治療與單獨治療在安全性和可耐受性方面是一致的。4、特異性相互作用研究尚未進行。在治療男性和絕經後婦女的骨質疏鬆症的研究中，本品已與各種常用處方藥同時使用，無明確的臨床不良相互作用。

藥理作用

動物研究發現阿侖膦酸鈉有下述作用方式。在細胞水平，阿侖膦酸鈉對骨吸收部位特別是破骨細胞作用的部位有親嗜性。正常情況下，破骨細胞粘附於骨表面但邊緣並不粗糙，而粗糙的邊緣是骨吸收活躍的標誌。阿侖膦酸鈉不影響破骨細胞的聚集或粘附，但它確實能夠抑制破骨細胞的活性。小鼠體內進行的有關標記有放射性活性的阿侖膦酸鈉在骨內作用部位研究顯示，破骨細胞表面的攝入是成骨細胞表面的10倍。標記有放射活性的阿侖膦酸鈉分別給予大鼠6天和小鼠49天后，檢查其骨組織發現，正常骨形成於阿侖膦酸鈉上面，後者與基質結合後不再具有藥理活性，因此阿侖膦酸鈉必須持續服用以抑制新形成的吸收表面的破骨細胞。狒狒和大鼠的組織形態測量學顯示，阿侖膦酸鈉能降低骨轉換（即，骨重建部位的數量），而且在這些重建部位，骨形成超過骨吸收，從而使骨量增加。

毒理作用

1、急性毒性：對雌性大鼠和小鼠來說，口服阿侖膦酸鈉的LD₅₀值分別為552mg/kg（3256mg/m²）和966mg/kg（2898mg/m²）（相當於人類口服劑量*27600和48300mg）。對雄性鼠，這些值要略高一些，分別為626mg/kg和1280mg/kg。而狗口服劑量達200mg/kg（4000mg/m²仍未見致死作用（相當於人類口服劑量*10000mg）。*以患者的體重為50公斤計。2、慢性毒性：對大鼠和狗分別進行的長達1年和3年的重複劑量-毒性研究發現，阿侖膦酸鈉的相關變化有以下幾個方面：在內源性軟骨骨形成區保留了最初的松質骨；鹼性磷酸酶活性持續下降；血鈣和血磷的濃度一過性下降。這些都與阿侖膦酸鈉預期的藥理活性相關。對腎毒性最敏感的物種（如狗）出現腎毒性的劑量相當於人類至少應用100mg。大鼠需要更高的劑量才表現出這種腎毒性。胃腸毒性只出現在齧齒動物。這可能是由於對黏膜的直接作用，且僅發生在劑量超過2.5mg/kg/天時。3、致癌作用：口服給予大鼠阿侖膦酸鈉每天3.75mg/kg觀察105周以及口服給予小鼠阿侖膦酸鈉10mg/kg/天觀察92周，均未發現有致癌作用。4、致突變作用：無論有無代謝活性，體外微生物致突變試驗未發現阿侖膦酸鈉有致突變作用。同樣，體外哺乳細胞致突變試驗、體外大鼠肝細胞鹼性洗脫試驗以及靜脈給予小鼠阿侖膦酸鈉每天25mg/kg（75mg/m²）體內染色體畸變試驗也均未發現其有致突變作用。但是，中國倉鼠卵細胞的體外染色體畸變試驗發現：阿侖膦酸鈉濃度大於5mM時有弱細胞毒作用，這對人類來說無相關性。因為，體內的治療劑量不可能達到同樣濃度。而且，五項基因毒性研究中有四項都是純陰性結果，包括與人類致癌可能性最直接相關的研究（體內染色體畸變試驗和微生物致突變試驗）以及大鼠和小鼠體內的致癌研究陰性結果均表明阿侖膦酸鈉對人類沒有基因毒性或致癌的危險。5、繁殖：口服給予大鼠阿侖膦酸鈉每天5mg/kg對兩性的生育和繁殖能力都沒有影響。這些研究中發現的唯一與藥物相關的影響是大鼠分娩困難。這與藥物介導的低鈣血癥直接相關，這種影響可透過給大鼠補充鈣來預防。而且，每天1.25mg/kg的劑量沒有任何影響。6、生長髮育：有關生長髮育的毒性研究中，給予大鼠阿侖膦酸鈉每天25mg/kg和給予兔子每天35mg/kg均未發現有不良影響。

藥代動力學

1、吸收：以靜脈劑量作參考，空腹及標準早餐前2小時給阿侖膦酸鈉5-70mg，其平均口服生物利用度在女性為0.64%，在男性口服10mg為0.6%，兩者相似。2、分佈：研究表明，靜脈給予大鼠阿侖膦酸鈉1mg/kg後，其瞬間分佈於軟組織，但接著迅速再分佈於骨組織或透過尿液排洩。3、代謝：還沒有證據表明阿侖膦酸鈉在動物或人體內代謝。4、清除：一次性靜脈給予C標記的阿侖膦酸鈉發現，約50%的放射性活性在72小時內由尿排洩，糞便中沒有或只有很少的放射性活性。一次性靜脈給予10mg阿侖膦酸鈉後測定其腎清除率為71ml/min，全身清除率不超過200ml/min。靜脈給藥後6小時內其血漿濃度下降95%以上。其在人體內的終末半衰期估計大於10年，這提示阿侖膦酸鈉從骨骼中釋放。5、病人特徵：臨床前研究表明此藥不在骨內沉積而迅速由尿排洩。在動物身上長期積累靜脈給藥35mg/kg沒有發現骨吸收飽和的證據。儘管還沒有臨床資料，但腎功能受損時，和動物研究的結果一樣，阿侖膦酸鈉透過腎的清除很可能會下降。因此，當腎功能受損時，阿侖膦酸鈉在體內的蓄積可能會增加。

貯藏方法

密閉儲存。

有效期

24個月

鑑別

1、取本品的細粉適量（約相當於阿侖膦酸0.2g），加水20ml振搖使溶解，濾過，取續濾液2ml，加氫氧化鈉試液使呈鹼性，加茚三酮試液1ml，加熱煮沸數分鐘，即顯紫紅色。2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

檢查

1、含量均勻度（10mg規格）：取本品1片，置25ml量瓶中，加水適量超聲使阿侖膦酸鈉溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，以轉速為每分鐘3000轉離心3分鐘，取上清液濾過，取續濾液，照含量測定項下的方法測定含量，應符合規定（通則0941）。2、溶出度：取本品1片，照溶出度與釋放度測定法（通則0931第三法（10mg規格）或第二法（70mg規格）），以0.1mol/L鹽酸溶液100ml（10mg規格）或700ml（70mg規格）為溶出介質，轉速為每分鐘75轉，依法操作，經2小時，立即棄去酸液，供試片均不得有裂縫、崩解或溶脹現象。隨即加入醋酸鈉緩衝液（pH6.8）（取無水醋酸鈉65.82g，加水1000ml使溶解，用冰醋酸調節pH值至6.8±0.05，即得）100ml（10mg規格）或700ml（70mg規格），轉速不變，繼續依法操作，經45分鐘時，取溶液適量，濾過，取續濾液作為供試品溶液。另取阿侖膦酸鈉對照品適量，精密稱定，加醋酸鈉緩衝液（pH6.8）溶解並定量稀釋製成每1ml中約含阿侖膦酸0.1mg的溶液，作為對照品溶液。精密量取供試品溶液和對照品溶液各3ml，分別置25ml量瓶中，加1mol/L硫酸溶液1.2ml、過硫酸銨溶液（1→100）6ml，置水浴中加熱15分鐘，放冷，加鉬酸銨溶液（取鉬酸銨5g，加水100ml使溶解，加5mol/L硫酸溶液100ml，混勻）4.5ml，搖勻，放置15分鐘，加對甲氨基酚硫酸鹽溶液（取對甲氨基酚硫酸鹽0.5g，加15%亞硫酸氫鈉溶液195ml，加20%亞硫酸鈉溶液5ml，搖勻）2ml，搖勻，放置15分鐘，加34%醋酸鈉溶液5ml，用水稀釋至刻度，搖勻，濾過，照紫外-可見分光光度法（通則0401），在710nm波長處測定吸光度，計算出每片阿侖膦酸的溶出量，限度為標示量的80%，應符合規定。3、其他：應符合片劑項下有關的各項規定（通則0101）。

含量測定

照離子色譜法（通則0513）測定。1、色譜條件與系統適用性試驗：用陰離子交換色譜柱（DionexRFIC™IonPacAS23色譜柱，保護柱：DionexIonPac^1MAG23；或效能相當的色譜柱）；檢測器為電導檢測器，檢測方式為非抑制電導檢測；柱溫為30℃；以6mmol/L的草酸溶液為流動相；流速為每分鐘1.0ml。阿侖膦酸峰的保留時間約為7分鐘，理論板數按阿侖膦酸峰計算不低於2000。2、測定法：取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取細粉適量（約相當於阿侖膦酸20mg），置50ml量瓶中，加水適量超聲使阿侖膦酸鈉溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，以轉速為每分鐘3000轉離心3分鐘，取上清液，濾過，取續濾液作為供試品溶液，精密量取20μl注入離子色譜儀，記錄色譜圖；另取阿侖膦酸鈉對照品適量，精密稱定，加水適量使溶解並定量稀釋製成每1ml中約含阿侖膦酸0.4mg的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。