再生障礙性貧血幾種常用治療藥物評價

再生障礙性貧血幾種常用治療藥物評價

臨床血液學雜誌 2000年第3期第13卷 進修苑

作者：儲榆林

單位：儲榆林　（中國醫學科學院 中國協和醫科大學 血液學研究所 血液病醫院　天津，300020）

1　補腎中藥

　　中醫認為再生障礙性貧血(簡稱再障)以腎虛為主，採用補腎治則治療慢性再障(caa)，有效率為50%左右，如與雄激素等藥物並用，有效率可達80%左右。在三種徵型中，腎陽虛型及腎陰陽兩虛型療效較好，腎陰虛型療效較差，治療中徵型可變，治法應隨徵而變。補腎中藥的療程應大於半年，有效後需鞏固治療。臨床觀察發現，涼潤滋陰藥能緩解症狀，溫熱補陽藥可改善造血功能，總結出“補腎為主，補氣為輔”；“補陽為主，滋陰為輔”；“先減症，後生血”；“涼、溫、熱”等一系列治療規律。篩選出的有效藥味有：人參、黃芪、當歸、熟地、首烏、蓯蓉、巴戟、補骨脂、菟絲子、仙茅、鹿茸、附子、肉桂等。實驗證明，補腎中藥能促進造血幹/祖細胞的生長，提高化療藥物引起的造血損傷小鼠cfu-s、cfu-g及cfu-e的產率。人參、巴戟、補骨脂、鹿茸可增加cfu-gm的產率，黃芪加白朮、蓯蓉加菟絲子、仙靈脾加丹參可提高bfu-e、cfu-e的產率。多年來，我國在中醫藥治療再障方面積累了豐富的經驗，對於療效確鑿的方劑，需透過簡化方劑，分析有效成分，創造出新的劑型，把中醫藥治療再障的研究水平推向一個新的高度。

2　雄激素(adr)

　　adr是一類甾體化合物或類固醇，代表物質是睪丸酮。近40年來是治療caa首選的重要藥物，也是治療嚴重再障(saa)的基礎藥物之一。adr的常用製劑有：丙酸睪丸酮、康力龍、復康龍、達那唑、安雄、長效睪丸酮等。單用adr治療caa的有效率為50%～60%；與中藥及紅細胞生成素(epo)等藥物聯合應用，有效率可達70%～80%。單用adr治療saa的有效率不超過20%，與抗淋巴細胞球蛋白/抗胸腺細胞球蛋白(alg/atg)、環孢黴素a(csa)、甲基強的松龍(mp)等並用有協同作用。大劑量丙酸睪丸酮對控制女性患者子宮出血有顯著效果，排卵期用藥更好，adr的療程應＞半年。caa治療前病程＜2年、外周血中性粒細胞＞1×10⁹/l、骨髓增生活躍、血清睪丸酮水平降低不明顯、造血細胞雄激素受體陽性率＞4%者療效較好。既往adr治療有效患者的複發率高達20%左右，採用維持治療，即當患者hb達到正常後，繼續用藥2年，並逐漸減量，這樣可基本杜絕復發，使患者療效鞏固，並獲得治癒機會。adr在體內需還原成兩種活性物質：5α及5β雙氫睪丸酮(dht)後方能發揮作用。5α-dht可使內源性epo增加而刺激紅系造血；5β-dht則可直接作用於造血幹/祖細胞，使三系造血增加。今後尚需尋找起效快、作用持久、無明顯雄性化和肝損害等副作用的adr新制劑，以進一步改善再障的生存質量。

3　抗淋巴細胞球蛋白/抗胸腺細胞球蛋白(alg/atg)

　　alg/atg是一種對免疫活性細胞及造血細胞具有多種作用的多克隆抗淋巴細胞血清。1977年以來已成為無匹配供體saa的首選藥物。有效率為40%～70%，並使40%～80%的患者脫離輸血。alg/atg與adr、csa、造血細胞生長因子(hgfs)等並用有協同作用，可提高saa的有效率和生存率。支援治療是alg/atg治療過程中的重要環節，包括患者住隔離病室，認真做好口腔、面板、會陰護理，口服腸道不吸收抗生素，進無菌飲食，並用1個月腎上腺皮質激素，透過輸血、輸血小板使患者hb達到80 g/l以上，血小板數保持在20×10⁹/l以上等。alg/atg治療前病程＜3個月，中性粒細胞＞0.2×10⁹/l，il-2及sil-2r增高，病程中無明顯感染及發燒者療效較好。alg/atg治療saa基於下列三方面作用的綜合效應：(1)alg/atg可解除一些活化的抑制性t細胞(cd8⁺、tac⁺、hla-dr⁺等)對骨髓的抑制，使造血功能得以恢復；(2)alg/atg有類似植物血凝素但較之更強的致絲裂原作用，可促進淋巴細胞增殖，增加il-3、gm-csf、g-csf的合成和釋放；(3)alg/atg尚能作用於造血幹/祖細胞的表面受體，如cd45等，直接刺激造血幹/祖細胞生長，或提高它們對hgfs的敏感性。alg/atg的副作用輕微，使用安全，值得推廣應用。國外報道alg/atg治療後發生陣發性睡眠性血紅蛋白尿症、骨髓增生異常綜合徵及急性髓細胞白血病等晚期併發症並不少見，似高於國內，值得加以重視。

4　環孢黴素a(csa)

　　csa是一種特異性較強的免疫抑制劑。近20年來已成為治療saa的一線藥物，單用的療效為40%～50%，如與adr、alg/atg等並用可明顯提高caa和saa的有效率和生存率。alg/atg治療無效的患者，改用csa後仍有50%的療效。近年來，csa已和adr一起作為再障維持治療的重要藥物，使多數患者的造血功能得以完全恢復。csa的劑量以3～6 mg/(kg^.d)為宜，療程不短於半年，多數患者需延長至1～2年以上，治療前檢測患者血肌酐水平作為基數，療程中應控制在基數的1.5倍以下。如條件允許或劑量較大，需定期檢測csa血藥濃度，以保持在200～400 μg/l為佳。saa患者如有下列實驗指標之一者，往往提示對csa有效好的療效反應：(1)骨髓g/e＞0.6；(2)csa能促進體外cfu-gm生長；(3)白細胞抗原dr₂位點陽性；(4)血清il-2及sil-2r增高；(5)bmmnc ifn-γ mrna陽性；(6)具有hla⒗嗷因單倍型。已有研究結果表明，csa可透過阻斷il-2r來防止細胞毒性t淋巴細胞(ctl)的活化，抑制活化的ctl分泌過量的il-2及ifn-γ等造血負調控因子。有人還發現csa的療效部分是由gm-csf介導的。csa具有不抑制骨髓，不增加感染機會，使用安全，便於在門診和基層應用等優點，但最近有人報告csa與g-csf長期應用有發生較高克隆性疾病的傾向。

5　甲基強的松龍(mp)

　　saa在應用alg/atg、csa條件不具備時可選用mp，單用mp的療效較差，一般多與alg/atg、csa、adr聯用，有效率為60%左右。常規劑量的mp可作為小兒先天性純紅細胞再障(dba)的首選治療，治療後患者出現療效快(平均為18 d)，輸血少，療效也較鞏固。mp的常規劑量為2 mg/(kg^.d)，療程4～8周。大劑量mp的初始劑量為20～30 mg/(kg^.d)，每3 d半量遞減，療程為1個月。mp的作用可能與抑制t淋巴細胞的增殖分化和增強nk細胞的活性有關。大劑量mp治療的副作用較明顯，有感染、庫欣綜合徵、高血壓、高血糖、胃腸道出血、骨或關節缺血性壞死、精神異常等，臨床上應填用。

6　大劑量免疫球蛋白(hdig)

　　hdig治療免疫性血小板減少性紫癜(itp)和伴b₁₉微小病毒感染的純紅細胞再障(prca)已獲得較成功的經驗。單用hdig治療saa鮮見報道，有人觀察與adr並用治療saa的有效率為45%，caa的有效率為70%。據臨床經驗，hdig較適用於下列情況：(1)肝炎相關性再障(haaa)伴肝腎功能有損害者；(2)saa合併感染者；(3)saa伴血小板嚴重減少，出血重，輸血小板無效者。治療方案：(1)0.4 g/(kg^.d)×5 d，(2)1.0 g/(kg^.d)×2 d，均為靜脈輸注，間隔1個月後可重複給藥。其作用可能為暫時性封閉網狀內皮系統，封閉淋巴細胞上iggfc段受體的抗體，並作用於帶有抑制性t細胞功能的fc受體而對再障發揮療效。hdig的副作用少見且輕微，但對其臨床適應證應嚴加掌握。

7　造血細胞生長因子(hgfs)

　　hgfs用於再障已10餘年，國內常用的hgfs有粒-巨噬細胞集落刺激因子(gm-csf)、粒細胞集落刺激因子(g-csf)、il-3和epo等。因再障不缺hgfs，故單用常無效。與adr、alg/atg、csa等合用，主要有兩方面的作用：(1)gm-csf或g-csf可明顯提高中性粒細胞水平，減少感染髮生率，降低saa的早期病死率；(2)hgfs用於allo-bmt後或與強化免疫抑制方案合用，可促進造血功能恢復，提高saa的有效率。實驗證明，gm-csf或g-csf加epo，加gm-csf或g-csf，或加il-3，或加il-6均有協同作用，常用劑量gm-csf或g-csf為300 μg/次，epo為4000～6000 u/次，每日或隔日給藥，療程應＞3個月。常見副作用有發熱、頭痛、肌肉痛、關節痛等，一般多能耐受，目前尚未見與hgfs相關的晚期克隆性疾病發生。

收稿：1999-07-09